תוצאות מחקר Empa-Reg , האם מבשרות מהפך באפשרויות הטיפול בסוכרת סוג 2 ?

ד"ר ישראל הוכמן MD, MHA

מכון סוכרת מכבי השלום

היחידה לסוכרת בי"ח וולפסון

בחודש ספטבר ש.ז. הוצגו תוצאות מחקר empa-reg במסגרת כנס EASD שנערך בשטוקהולם. התוצאות יוצאות הדופן עוררו הדים ניכרים בקהל הנוכחים ,שכלל את מרבית מומחי הסוכרת מכל רחבי העולם ופתחו צוהר לאפשרויות טיפול נוספות לטיפול במחלה הנחשבת ,יחד עם השמנת-יתר ,למגפה של המאה הנוכחית.

המחקר כלל 7020 חולי סוכרת סוג 2 עם מחלה קרדיווסקולרית מ- 42 מדינות שחלקם סבלו גם מאי-ספיקת לב.

החולים חולקו אקראית בין השנים 2010 -2013 לשלוש קבוצות : קבוצה אחת טופלה במעכב SGLT-2 אמפגליפלוזין (גארדיאנס) במינון 10 מ"ג ביום ,קבוצה שניה במינון 25 מ"ג ליום וקבוצה שלישית קיבלה פלסבו. פרט לכך החולים המשיכו לקבל את הטיפול הרגיל בסוכרת כדי להגיע לאיזון מיטבי (standard of care).

בתחילת המחקר ריכוז ההמוגלובין המסוכרר הממוצע היה 8.1% בשלושת הקבוצות ,מדד מסת הגוף (BMI) היה 30.6 קג למ"ר ,כאשר 71.5% מהנבדקים היו גברים בשלושת הקבוצות.תפקוד כלייתי נדרש להכלל במחקר היה EGFRמעל 30

בכל החולים תועדה מחלה או אירוע קרדיווסקולרי בעברם לפי הפירוט הבא: 46.6% לאחר אוטם שריר הלב , 24.8% עברו ניתוח מעקפים בלב ,23.3% עברו אירוע מוחי-ואסקולרי ו- 20.8% סבלו ממחלת כלי-דם פריפרית.

מרבית החולים טופלו בתרופות למניעת אירועים קרדיווסקולרים דוגמת סטטינים, מעכבי ACE ,מעכבי רנין-אנגיוטנסין ואספירין.יתר על כן ,לאחר שבוע 12 החוקרים קיבלו הנחיה להגביר טיפול להורדת ערכי סוכר וטיפול בגורמי סיכון ,לפי ההנחיות המקומיות (standard of care ) במידה והיה צורך ,לפי שיקול דעתם.

97% מהנבדקים סיימו את כל שלבי המחקר.

כל הנתונים הועברו לניתוח למכון מחקר אוניברסיטאי גרמני ,כאשר למנתחי הנתונים לא היה שום קשר ומידע כלשהוא על זהות הנבדקים.

הצגת תוצאות מחקר רחב היקף זה הדהימו את קהל הנוכחים בכנס.

נצפתה ירידה כוללת של 38% בסיכון היחסי לתמותה מסיבה קרדיווסקולרית בקרב המטופלים באמפגליפלוזין לעומת קבוצת הפלסבו (ראה תרשים מס 1 ),וירידה זו נצפתה גם בניתוח תת קבוצות לפי תפקוד כלייתי ( ראה טבלה מס 1 ) תרשים מס 1 : הירידה בסיכון לתמותה קרדיווסקולרית לאורך המחקר

טבלה מס 1 : הירידה בסיכון לתמותה קרדיווסקולרית כוללת וכן לפי רמת תפקודי כליות

נצפתה ירידה של 35% בסיכון היחסי לאשפוז בשל אי-ספיקת לב וכן ירידה בתמותה של 32% מכל סיבה בקרב המטופלים ( ראה טבלה מס 2 ). בחולים שלא תועדה אצלם אי-ספיקת לב לפני הכניסה למחקר ,נרשמה ירידה מרשימה באחוז האשפוזים עקב אי-ספיקת לב בקרב אלו שהיו מטופלים באמפגליפלוזין (אמפ.) לעומת הפלסבו. טבלה מס 2 : הירידה בסיכון לאשפוז עקב אי ספיקת לב ותמותה כללית לפי תפקודי כליות

בחולים עם אי-ספיקת לב מתועדת בזמן הכללתם במחקר , נצפתה כצפוי עליה בשיעור האירועים החריגים ושיעור האשפוזים עקב אי ספיקת לב, 10.4% בקבוצת אמפ. לעומת 12.3% בקבוצת הפלסבו.

בנוסף נצפו אפקטים מיטיבים בקבוצת המטופלים באמפ. לעומת פלסבו ,של ירידה של 0.7 בהמוגלובין המסוכרר ללא הבדל משמעותי בין המטופלים ב-10 מג או 25 מג ליום (ראה תרשים מס 2 ), ירידה במשקל של 4-7% ,וירידת ל"ד סיסטולית בין 3-10 מ"מ כספית. תרשים מס 2: ירידת המוגלובין מסוכרר בקבוצות הנבדקים לאורך תקופת המחקר

שיעור תופעות הלוואי קלות וחמורות עד כדי הוצאה ממחקר ,היה דומה בקבוצת האמפ. והפלסבו , כאשר בקבוצת אמפ. היו שיעורים גבוהים מעט יותר של זיהומים במערכת הגניטלית בעיקר אצל נשים וכן השתנה מוגברת.

דיון ומסקנות

קבוצת התרופות המעכבות את הקוטרנספורטר נתרן-גלוקוז סוג 2 בכליה (SGLT-2 ) נכנסה לשימוש בארץ בשנה האחרונה. עד כה אושרו לשימוש בארץ שתי תרופות :פורסיגה ( דאפאגליפלוזין ) וגארדיאנס ( אמפגליפלוזין ). בארצות הברית מאושרת לשימוש גם תרופת הקאנאגליפלוזין.

קבוצת תרופות זו מכניסה איבר נוסף לשדה הקרב של איזון הסוכרת והוא הכליה. ע"י עיכוב של SGLT-2 האחראי על ספיגה מחדש של 90% מכמות הגלוקוז באבוביות הכליה ,תרופות אלו גורמות לירידה ברמת הסוכר בדם , הפחתת גלוקונאוגנזיס בכליה ואינן תלויות-אינסולין במנגנון פעולתם. יתר על כן , כאשר הן ניתנות לבד ,אינן גורמות לסיבוך המסוכן של היפוגליקמיה.

בנוסף לתרופות אלו יש אפקטים מיטיבים נוספים של ירידה משמעותית במשקל , ירידת ל"ד סיסטולית וכן ירידה במיקרואלבומינוריה. לצד זאת, יש גם אפקטים לא רצויים כגון עליה קלה ברמת LDL-C המקוזזת בחלקה בעליה מקבילה של C-HDL ועליה קלה ברמת הגלוקגון בדם.

תוצאות מחקר זה עוררו הד ניכר בקהילה הבינלאומית של המטפלים במחלת הסוכרת וגם העלו מספר סוגיות שעדיין לא נפתרו.

מזה זמן רב לא הגיעה לשוק תרופה המדגימה עליונות כה בולטת בהשוואה לפלסבו בנושא של הארכת חיים , מניעת סיבוכים קרדיווסקולריים ומניעת אשפוזים כלליים בכלל ואי-ספיקת לב בפרט. רוב המחקרים האחרונים מסוג CVOT של תרופות חדשות לסוכרת ,הראו עד כה NON-INFERIORITY בהשוואה לפלסבו.

כמוכן הופעת העליונות הטיפולית של התרופה תוך פרק זמן קצר יחסית מעוררת התפעלות וגם תהיות לגבי המנגנון בקרב החוקרים. לכן ,יש לא מעט חוקרים המשווים תוצאות מחקר זה לתוצאות מחקר ה-S4 הידוע בזמנו, שהוכיח את העליונות והחשיבות של טיפול בסימבסטטין בחולים עם היפרכולסטרולמיה וסיכון קרדיווסקולרי גבוה .בהקשר זה ראוי לציין כי ה-NNT של טיפול בסיבסטטין למניעת מקרה מוות של מטופל הוא 30 מטופלים במשך 4.5 שנות טיפול ,לעומת 39 מטופלים של אמפ. במשך 3 שנים ,ואם עושים אקסטרפולציה ל-5 שנים מגיעים ל-NNT של 25 לטיפול באמפ. .

שאלה חשובה נוספת שהחוקרים חלוקים עליה, האם מדובר ב- class effect דהיינו האם ההשפעות המיטיבות של התרופה מופיעות גם בשאר התרופות החוסמות SGLT-2 , או שמדובר ב- drug effectהמאפיין תרופה זו בלבד. תשובה לשאלה זו תנתן כאשר נראה תוצאות מחקרי CVOT של התרופות האחרות.

סוגיה נוספת מתייחסת להשפעות ההמודינמיות החיובית של תרופה זו בהורדת ל"ד סיסטולי , הורדת after-load וכן התכונות הדיורטיות שיש לתרופה זו. לאור נתוני המחקר

יתכן ותרופה זו תהפוך לתרופת הבחירה בחולה סוכרתי עם אי ספיקת לב ותפקוד כלייתי סביר ( EGFR מעל 45 ). התרופות המשתנות הקלאסיות שבשימושנו, בד"כ גורמות לעליית רמת הסוכר וחומצה אורית בדם , לעומת תרופה זו שמורידה רמות אלו.יחד עם זאת , יש לזכור שיש לשקול בזהירות-יתר מתן תרופה זו לחולה סוכרתי קשיש המטופל כבר בדיורטיקה מחשש להגעה למצב של איבוד נוזלים.

לסיכום

מחקרי תוצאים גדולים דוגמאת ACCORD ו- ADVANCE הראו שלאיזון הדוק של מחלת הסוכרת יש השפעה מיטיבה על הסיבוכים המיקרווסקולרים , אבל נכשלו בהדגמת השיפור לגבי מניעת אירועים מאקרווסקולרים.

תוצאות מחקר ה- empa-reg הדגימו בצורה ברורה ירידה משמעותית של תמותה כללית וקרדיווסקולרית וכן ירידה משמעותית באשפוזים עקב אי-ספיקת לב במקביל לשיפור משמעותי באיזון הסוכרת , ירידה במשקל וכן השפעה המודינמית מיטיבה, כבר בשלב מוקדם יחסית של התחלת הטיפול.

מסתמן שפרופיל החולה האידאלי לשימוש בתרופה זו הוא חולה סוכרתי לא- מאוזן , עם עודף-משקל , יתר ל"ד ,בנוכחות תפקודי כליה סבירים עם EGFR מעל 45.

התרופה יכולה להנתן בשילוב עם תכשירים אורליים נוספים , בראש וראשונה עם מטפורמין ,וכן בשילוב עם אינסולין.

בארצות הברית תכשירים מעכבי SGLT-2 משמשים כבר כקו טיפול שני לאחר מטפורמין , ולעיתים כקו ראשון כאשר לא ניתן לתת לחולה מטפורמין , בחולים עם סוכרת סוג 2.

לאור התוצאות יוצאות הדופן של מחקר זה ,על קברניטי מערכת הבריאות לשקול הכללת קבוצת תרופות חשובה זו בסל הבריאות הממלכתי , שכן העלות הנוספת תתקזז בחסכון של מניעת אשפוזים יקרים על רקע אי ספיקת לב ושאר סיבוכי הסוכרת, שלא לדבר על השיפור באיכות החיים של המטופלים והקטנת התמותה הקרדיווסקולרית. ספרות

Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes

Bernard Zinman, M.D., Christoph Wanner, M.D., John M. Lachin, Sc.D., David Fitchett, M.D., Erich Bluhmki, Ph.D., Stefan Hantel, Ph.D., Michaela Mattheus, Dipl. Biomath., Theresa Devins, Dr.P.H., Odd Erik Johansen, M.D., Ph.D., Hans J. Woerle, M.D., Uli C. Broedl, M.D., and Silvio E. Inzucchi, M.D., for the EMPA-REG OUTCOME Investigators