חידושים בטיפול בהיפרכוסטרולמיה בחולי סוכרת וחולים בסיכון קרדיוואסקולרי גבוה

ד"ר ישראל הוכמן

יועץ בכיר יחידה לסוכרת בי"ח וולפסון ומכון סוכרת מכבי השלום

דיסליפידמיה סוכרתית מתאפיינת ברמה גבוהה של חלקיקי טריגליצרידים ו- LDL-כולסטרול , ורמה נמוכה של חלקיקי HDL-כולסטרול.

מחלת לב אטרוסקלרוטית על ביטוייה השונים מהווה סיבת מוות עיקרית בחולי סוכרת וחולים הנמצאים בסיכון לבבי גבוה ולכן חשוב ביותר לטפל מוקדם ככל האפשר בגורם הסיכון החשוב ביותר, דהיינו הורדת LDL-כולסטרול בדם לפחות מתחת ל-70 מג-דל.

ככל שהסיכון הלבבי גבוה יותר, כן גובר הצורך להורדה גדולה יותר של רמת הכולסטרול ולכן בהנחיות האחרונות של האגודה האמריקאית לסוכרת מדובר כבר על הורדת רמת הLDL-כולסטרול עד מתחת ל- 50 מג-דל, בחולים מעל גיל 40 הנמצאים בסיכון קארדיואסקולרי גבוה ביותר, שעברו לא מזמן אירוע קורונרי חריף.

יש להדגיש כי בחולי סוכרת המפתחים מחלת לב איסכמית ,שיעור אי ספיקת הלב על כל סיבוכיה והתמותה הנלווית לכך גבוהים לאין שיעור מאשר אצל חולי לב ללא סוכרת , על כן חיוני מאוד לגרום לאיזון הסוכרת והדיסליפמיה ולהגיע ליעדי טיפול מומלצים מוקדם ככל האפשר, ובמינימום של תופעות לוואי ,כדי למנוע נשירת חולים מהטיפול החיוני.

השלב הראשון בטיפול הוא כידוע שינוי באורח חיים, דהיינו תזונה בריאה יותר,פעילות גופנית סדירה, צריכה מתונה של אלכוהול , ירידה ממשקל -עודף, והפסקת עישון

עם כל חשיבותם הגדולה של גורמים אלו על איזון הסוכרת והורדת רמת הטריגליצרידים , עדיין השפעתם על הורדת רמת LDL-כולסטרול והעלאת HDL-כולסטרול עדיין מוגבלת מאוד וברוב המקרים יש צורך להוסיף טיפול תרופתי משמעותי כדי להגיע ליעדי הטיפול.

אבן היסוד של הטיפול בחולים אלו ,היא הטיפול בסטטינים, שפרצו לתודעתנו באמצע שנות ה-80 והוכיחו את יעילותם המניעתית מאז במחקרים רבים. יחד עם זאת , הצורך להגיע ליעדי טיפול אגרסיביים יותר, לפי ההנחיות האחרונות של האיגודים המקצועיים , גורם לעליה בשכיחות של תופעות לוואי ,הגורמות מצידם לירידה בהיענות התרופתית. לכן האתגר הטיפולי שלנו כרופאים ,הוא להגיע ליעד הטיפולי במינימום פגיעה באיכות החיים של המטופל.

בהקשר זה כדאי לציין, שלא הוכח במחקר HPS THRIVE שיש ערך מוסף בהוספת ניאצין לטיפול בסטטינים.לעומת זאת ,יש מקום לשקול הוספת פנופיבראט לטיפול בסטטינים בחולים סוכרתיים , כאשר דיאטה מכוונת ,שינוי אורחות חיים לא מצליחים להוריד בצורה משמעותית רמת טריגליצרידים גבוהה מאוד יחד עם רמת HDL- כולסטרול נמוכה.

מחקר ה- TNT בדק והשווה ב-1231 מטופלים עם סוכרת ומחלת לב איסכמית יציבה שמחציתם טופלו באטורבסטטין במינון של 10 מ"ג ומחציתם במינון של 80 מ"ג ליום. נמצא שהטיפול האינטנסיבי יותר ,הביא לירידה משמעותית יותר בהיארעות של הסיבוכים והאירועים הקורונריים.

במטה-אנליזה נרחבת שפורסמה בלנצט (1) ב-2008 על 18,686 נבדקים שנכללו במסגרת של 14 מחקרים שונים ,במעקב של 5 שנים בממוצע, נמצא כי טיפול בסטטינים הביא לירידה משמעותית ביותר בסיכון להופעת אירועים קורונרים-איסכמיים עם NNT של 23 וירידה משמעותית בתמותה הכללית.

במקביל פורסמו בשנים האחרונות ,עבודות המצביעו על עליה בסיכון לפתח סוכרת תוך כדי טיפול בסטטינים, כך שלמעשה טיפול ב-255 מטופלים בסטטינים במשך 4 שנים מביא להופעת מקרה נוסף אחד של סוכרת ,אך מנע הופעה של 5 אירועים קורונרים-איסכמים , כך שהיום אין ספק שהתועלת המניעתית של טיפול בסטטינים עולה לאין שיעור על הנזק הנמוך יותר של הופעת סוכרת ושאר תופעות הלוואי.

במחקר שפורסם ב-2014 בJACC- (2) נמצא כי 40% מהמטופלים אינם מגיעים ליעד כולסטרול של 70 מג-ד"ל ומטה , בסקר ה"יורואספייר-4" של החברה האירופאית לקרדילוגיה משנת 2015 ,נמצא שרק-78% מהחולים הקורונריים הגיעו ליעד טיפול.

בישראל המצב מעט טוב יותר ,לפי נתוני התוכנית הלאומית למדדי איכות בשנים 2012-

עד 2014 , אך עדיין 37% של חולי הסוכרת ו-27.5% של חולים לאחר צנטור-לב או ניתוח מעקפים בלב, וכן 72% של חולים בסיכון גבוה במניעה ראשונית, עדיין לא הגיעו ליעד כולסטרול הרצוי.

בד"כ הכפלת מינון הסטטינים המוכרים לנו גורמת לירידת כולסטרול ב- 5-6% ,אך שיעור הופעת תופעות הלוואי ,בעיקר מיאלגיה ומיוזיטיס, עולה בשיעור גבוה הרבה יותר.

בנסיון להתגבר על בעיה זו ולשפר את יעילות הטיפול והיענות המטופלים, ניתן ולתת סטטינים יחד עם אזטימיב(אזטרול) , כך שמתן הסטטין יצמצם את יצור הכולסטרול ע"י עיכוב האנזים HMGרדוקאטז, והאזטימיב יצמצם את ספיגת הכולסטרול במעיים הדקים.

כמוכן מתן שתי התרופות בגלולה אחת, במחיר השווה לכל נפש צפוי להגביר את היענות המטופלים, כפי שהוכח במחקרים רבים שהשוו טיפול הניתן בכדור אחד לעומת טיפול הניתן במספר גלולות ליממה (7) .

ואכן התכשיר המשולב הנפוץ ביותר ,אטוזט, המכיל אזטימיב ( אזטרול ) במינון של 10 מ"ג יחד עם אטורבסטטין במינונים משתנים של 10 ,20 ,40 ,ו-80 מג לגלולה הוכיח את עצמו בהורדה פוטנטית של רמת כולסטרול בדם תוך מינימום של תופעות לוואי.נמצא שמתן הכדור המשולב גרם לירידה בסדר גודל של עד 50 % ברמת הכולסטרול.מתן של אטוזט 10-40 מג גרם לירידה של 27% ברמת הכולסטרול ו-74% מהמטופלים הגיעו ליעד של 70 ומטה, בעוד שהכפלת מינון האטורבסטטין ל-80 מג ליום הורידה את רמת הכולסטרול רק ב-11%, ורק 32% מהמטופלים הגיעו ליעד כולסטרול של 70 מג-דל ומטה (3, 4 ).

התועלת הקרדיואסקולרית של מתן משולב של סטטין עם אזטרול הוכחה גם במחקר "IMPROVE IT" (5) שבו השווה מתן סימבסטטין 40 מ"ג ליום לסימבסטטין 40 מג משולב עם אזטרול 10 מג ליום.המחקר נמשך כשנתיים וחצי ונמצאה ירידה של 6.4% בסיכון לאירוע כלילי -ואסקולרי עם NNT=50.

PRECISE IVUS – זהו מחקר שפורסם ב- JACC (6)ב-2015 שהשווה 246 נבדקים לאחר צנטור- לב טיפולי מוצלח שלווה בבדיקה על-קולית בתוך העורקים הקורונרים. הנבדקים חולקו לשתי קבוצות שאחת טופלה באטורבסטטין בלבד והשניה טופלה בכדור שהכיל אטורבסטטין ואזטרול.כצפוי, יותר חולים בקבוצת הטיפול המשולב הראו רגרסיה מוכחת משמעותית יותר בגודל ההיצרות של הפלאק הקורונרי וכן ירידה גדולה יותר ברמת הכולסטרול.

לחולים סוכרתיים או בסיכון גבוה ,שתחת טיפול מירבי נסבל בסטטינים ואזטרול , או תחת אזטרול בלבד ,במקרה של אי סבילות לסטטינים ,עדיין נמצאים מעל יעד כולסטרול שנקבע להם , מוצע כיום טיפול בקבוצת טיפול חדשה של חוסמי- PCSK9 שסונתזו בעקבות גילוי מקרי של מוטציה גנטית נדירה מאוד, הגורמת לנשאים ברי המזל רמות LDL-כולסטרול נמוכות ביותר. .

בארץ משווקות שתי תרופות מקבוצה זו, הניתנות בזריקה תת-עורית פעם בשבועיים: אבולוקומאב (רפאטה ) של חברת אמגן ,ואלירוקומאב ( פראלואנט ) של חברת סאנופי,שייחודה בכך שיכולה להינתן אחת לשבועיים בשני מינונים :75 מג ו-150 מג, בהתאם לעוצמת הירידה הנדרשת ברמת הLDLכולסטרול. התרופות יכולות להנתן גם כתוספת על טיפול קודם להורדת כולסטרול והוכיחו יעילות רבה בהורדת רמת LDL-כולסטרול עם פרופיל נוח ונסבל מאוד של תופעות-לוואי.לאור העדר נתוני בטיחות ארוכי טווח של תרופות אלו ,לא מומלץ לתת תרופות אלו למניעה ראשונית בחולים ללא היפרכולסטרולמיה משפחתית מוכחת.

ספרות

1. CTT collaborators. Lancet 2008;371;117-25

2. Boekholdt et al., J Am Coll Cardiol. 2014 Aug 5;64(5):485-94. JACC 2014.

3. Conard S et al, Am J Cardiol, 102, 1489-1494, 2008

4. Lieter LA. Et al., Am J Cardiol. 2008;102(11):1495-1501

5. Cannon CP. et al., N Eng J Med 372 (25):2387-97, 2015

6. Tsujita et al: JACC 66 2015

7. Sherrill B. et al., J Clin Hypertens (Greenwich). 2011;13(12):898-909.